Эволюция резистентности рака лёгкого к терапии ингибиторами egfr: новые аспекты

Открытие активирующих мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у части пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) по праву считается одним из наиболее значимых достижений в онкологии за несколько последних десятилетий. Применение для этой группы больных, составляющей для европейской популяции 15-20% от всех аденокарцином легкого, низкомолекулярных ингибиторов тирозин-киназы (ИТК) EGFR позволяет существенно увеличить частоту объективных ответов, качество жизни, время до прогрессирования и общую продолжительность жизни относительно терапии цитостатическими препаратами. Несмотря на выраженную клиническую эффективность этого
класса препаратов у пациентов с мутациями EGFR, для подавляющего большинства больных характерно развитие резистентности к терапии. В связи с тем, что мутации EGFR являются относительно ранним событием в карциногенезе, абсолютное большинство опухолевых клеток до начала терапии ИТК имеют это молекулярное нарушение. Эта относительная гомогенность определяет высокую частоту и глубину первичных ответов на ИТК EGFR. Тем не менее, опухоли, ассоциированные с мутациями EGFR, имеют признаки генетической нестабильности, которые определяют мутационную нагрузку и существование субклональных популяций, что и лежит в основе появления клеток с различными механизмами резистентности. На настоящий момент идентифицировано много механизмов приобретенной резистентности. Среди них изменения, шунтирующие EGFR (такие как амплификация MET, HER2, BRAF и др.), изменения АТФ-связывающего кармана (в том числе T790M, C797S), а также фенотипическая трансформация в мелкоклеточный рак легкого.